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不孕

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不孕、不育
类型生殖系统疾病、reproductive system symptom[*]、疾病
患病率1.13亿人（2015年）[1]
分类和外部资源
医学专科泌尿外科、妇科学
ICD-10N46、​N97.0
DiseasesDB21627
MedlinePlus001191
eMedicine274143、​436829
[编辑此条目的维基数据]

不育（英语：infertility）是指动物或植物无法透过有性生殖繁衍后代的情形。对于大部份健康的成熟动植物个体而言，会在生命中的特定时期内有生育能力，不过真社会性物种（大部份是染色体倍性性别决定系统昆虫）可能会因分工需要，出现健康但无生育能力的个体（例如工蜂）。

对于人类而言，医学上使用“不孕不育”来泛指夫妻在没有避孕措施下，有固定性行为一年，女性仍无法怀孕的生理反常情形[2]，通常“不孕”专指女性问题，“不育”专指男性问题。不孕有许多的原因，其中有些可以使用辅助生殖技术[3]。1997年估计全世界异性恋伴侣中，有5%有不孕症的问题，不过有更多正值生育年龄的伴侣曾遇过想要有小孩，但一年内没有顺利怀孕的情形，估计占12%至28%[4]不孕的个案中，男性不育症占20–30%，女性不孕症占20–35%，而25–40%是男性双方都有不孕或不育的问题[2][5]，不过其中也有10–20%是找不到原因的不孕[5]。最常见的女性不孕原因是排卵问题，其表现方式是月经周期较稀疏，甚至没有月经周期[6]。男性的不育多半是因为精液中的精子不足，精液品质（英语：semen quality）是男性生育力的替代指标[7]。

在生育期的女性在排卵前及排卵时是最容易受孕的时段，而在月经周期的其他阶段无法受孕。生育能力计划生育法是透过追踪子宫颈或基础体温的变化，来找到容易受孕的时段。

定义

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“人口统计学家会将不孕定义为没有小孩，正值生育年龄的妇女”，不过流行病学家的定义会以“预备要怀孕”或是“试图要怀孕”的妇女为准，一般是指有“有受孕可能性”的妇女群体[8]。现今女性的生育力在24岁到达最高点，在30岁后就慢慢降低，在50岁以后几乎不会怀孕[9]。女性在排卵前后24小时最容易受孕[9]。男性生育力在25岁到达最高点，在40岁以后慢慢降低。伴侣要努力自然受孕多久不成功才会诊为不孕，这依各司法管辖区而不同。目前已有的不孕定义缺乏一致性，因此各国之间的数据比较，或是不同时期的数据比较就比较困难。因此，有关不孕症的患病率估计，会因为资料来源不同而有很大的差异[8]。伴侣若经过一段时间的努力（时间多半不长，不过不同来源的定义也有不同），仍无法顺利怀孕，会称为“低生育力”（subfertile），意思是其生育力比一般的伴侣要低。不孕及低生育力都可以定义为伴侣在一段时间之后还没有小孩（时间随定义而不同），因此两者也可能会有重叠。

世界卫生组织

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世界卫生组织定义不孕如下[10]：

美国

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美国常用的不孕定义是来自专门研究不孕症的生殖内分泌学家（英语：reproductive endocrinologist），依生殖内分泌学家的定义，有资格接受不孕症治疗的条件是：

  • 35岁以下的女性，在过去12个月内规律的进行无避孕的性行为，却没有受孕。12个月是世界卫生组织有关“可能怀孕时间”（Time to Pregnancy，简称TTP）的低参考限值（英语：reference limit）[7]。
  • 35岁以上的女性，在过去6个月内规律的进行无避孕的性行为，却没有受孕。

上述时间的差异看似不符合科学。不过这是公共政策上的考量。其概念是女性若超过35岁，每一个月都非常的宝贵，若还要再等六个月才能确认需要不孕症治疗，问题可能会更严重。根据定义，35岁以上的女性不孕的急迫程度比35岁以下女性不孕要来的严重。

英国

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英国的NICE临床指南（英语：NICE guideline）之前曾定义不孕是在没有已知的无法受孕生殖原因下，在不避孕的情形下规律的进行性行为，却没有受孕[11]，新版的NICE临床指南没有明确的定义，不过建议："在生育年龄的女性若没有其他已知无法受孕的问题，在无避孕的情形下，规律的进行阴道性行为超过一年，却没有受孕，建议和其配偶进行进一步的临床评估以及检查，若女性已超过36岁，需优先转诊给专科医生。"[12]

其他定义

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研究者常常会使用人口统计学有关不孕症盛行率的研究，是以五年的期间为准[13]。不过许多定义都会有实际上量测的问题，因为很难去量测在几年内有多少时间是持续在"有可能怀孕"的情形下。

原发性不孕及次发性不孕

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原发性不孕（primary infertility）是指一对伴侣一开始就完全无法怀孕[14]；而次发性不孕（secondary infertility）则是指一对伴侣已经怀过孕且生过小孩，但是接下来却发生怀孕困难或怀孕不正常的现象。

影响

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心理

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不孕的影响有许多不同的层面，包括社交的影响及个人的伤痛。人工受孕技术（例如体外人工受精）的进步，让许多可接触到相关医疗资源的夫妻有了希望，不过其中可能仍有医疗保险或是费用是否可以负担的问题 。不孕症治疗的医疗化造成了不太好的结果，就是忽视了不孕夫妻的情绪反应，其中可能包括痛苦、失控、侮辱，而且破坏个人及家庭的规划[15]。在评估不孕女性痛苦程度时，其中有一个很大的挑战，就是其自我评量的准确性。有可能女性刻意的美化评量结果，为了是让自己的心理情形看起来比较好。另外，评估是在真正接受治疗之前所做的，当时比较会有希望或是乐观的感受，一般统计在接受治疗之后伤痛的程度会加强。有些针对不孕治疗前期的研究提到，不孕女性和其他可以受孕女性相比，其焦虑和抑郁症状没有任何显著差异。随著治疗进行的次数越多，不孕女性更常表现焦虑和抑郁的症状。若进行过一次的不孕治疗不成功，患者焦虑的程度提高。若已有二次的不孕治疗不成功，患者抑郁的程度会提高。而且研究证实，不孕女性抑郁的情形越严重，她接受不孕治疗的可能性越少，也越容易在第一次不孕治疗失败后放弃治疗。研究者也提出，尽管不孕症治疗的预后情形不错，患者也可以支付费用，但治疗中止往往是因为心理因素所造成[16]。

不孕也可能有心理层面的影响，伴侣可能会在进行性行为时更加焦虑，更容易有性功能障碍[17]。有可能因此造成婚姻的失和，若双方是否要接受不孕治疗的压力下，更有可能出现。试图要受孕的女性其患抑郁症的机率和有心脏病或癌症的女性类似[18]。若是男性不育，其情绪压力以及婚姻的困难会更大[19]。

有成年子女的年长者多半比较长寿[20]，具体原因还不清楚，不过有可能因为有子女的夫妻其生活型态较健康、有子女的协助等[20]。

社会

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不孕在许多文化中都是耻辱。在关系紧密的社会群体中，不孕会造成相当的焦虑及失望。有些人的回应方式是主动回避相关话题。中产阶级的男性最容易以此方式回应[21]。

一些不孕相关的治疗，包括诊断测试、手术以及抑郁症治疗，在美国可以依《家庭与医疗假法案（英语：Family and Medical Leave Act）》给予休假。曾有人提出应该将不孕症归类为身心障碍中的一种[22]。

成因

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免疫性不孕

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在不孕的伴侣中，有约10%至30%是因为抗精子抗体（英语：Antisperm antibodies）（ASA）所造成[23]。抗精子抗体在男性及女性身上都可能产生，会针对精子上的表面抗原，会影响精子的活动力、及其在女性生殖器官中移动的能力，使精子无法获能，无法进行顶体反应（英语：acrosome reaction），受精不全，影响胚胎著床，以及后续的发育及发展。女性形成抗精子抗体的风险因素有正常免疫机制的紊乱、感染、黏膜完整性被破坏、曾遭到强奸、或是没有防护措施的肛交或口交。男性形成抗精子抗体的风险因素有血睾屏障的受损、受伤或是手术、睾丸炎、精索静脉曲张、感染、前列腺炎、睾丸癌、免疫抑制失败，或是在没有防护的情形下，其他男性对其进行肛交及口交[23][24]。

性传染疾病

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砂眼衣原体及淋球菌等性传染疾病原对生育有负面影响。生殖道支原体（英语：Mycoplasma genitalium）感染和女性生殖道症状有一致性的关联。生殖道支原体感染也会增加不孕的风险[25][26]。

遗传

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在一些非堵塞性男性不孕的患者身上，有发现编码类固醇生成因子（英语：Steroidogenic factor 1）（SF-1）的NR5A1基因突变，其原因不明。有一个针对315个男性队列的结果，发现在SF-1铰链区（hinge region）有发生变化，而对照组有生育能力的男性，没有这种罕见的等位基因变异。受到影响的男性会出现一些较严重的不孕症症状，例如无精子症或是严重的少精子症[27]。

其他原因

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其他会造成男性及女性不孕的原因有：

  • DNA受损
    • DNA受损会降低女性卵母细胞的生育力，像吸烟[28]、其他异生物质的DNA损害物质（例如辐射或是化疗）[29]或是8-羟基-脱氧鸟苷的氧化性DNA损伤累积[30]都会让DNA受损。
    • DNA受损会降低男性精子的生育力，像是氧化性DNA受损[31]、吸烟[28] 其他异生物质的DNA损害物质（例如辐射或是化疗）[32]或是其他DNA损害物质（包括活性氧、发烧以及睾丸高温）[33]。和不孕症有关的DNA受损会表现在容易因为热或是酸而诱导变性[34]或是出现TUNEL检测可以侦测到的双股断裂[35]。
  • 其他疾病因素
  • 下视丘-脑垂体因素：
  • 环境因素
  • 饮食习惯[53]
    • 肥胖：肥胖的流行病是日益严重的问题，在已开发国家更是如此。肥胖的人有些可能是因为食物的热量过高，也有可能是缺乏运动。肥胖除了影响健康外，也会影响男性及女性的生育能力。BMI（身体质量指数）是生育能力的重要指标，男性的BMI只要增加3，就会和不孕症有关系。许多研究指出，BMI的增加和精子浓度的下降、精子活力的降低以及性无能有相关性。性无能有可能是雄激素转换为雌二醇的结果。芳香酶负责这种转换，而这种酶主要存在于脂肪组织中。当脂肪组织增加时，会产生更多的芳香酶来转换雄激素，而血清中雌二醇的浓度会上升。包括抑制素B及瘦蛋白在内的其他激素也会受到肥胖的影响。抑制素B的浓度会随著体重增加而下降，使得塞尔托利氏细胞减少，精子产生量也下降。根据许多研究，瘦蛋白和许多反应有关，例如食欲控制、发炎、以及胰岛素分泌量的减少。肥胖的女性也比较容易有复发性的早期流产。
    • 体重过轻：体重对生育能力的影响，不单只有肥胖而已。男性若体重过低，其精子浓度也会比BMI正常的男性要低。女性体重过低及体内脂肪过少也和卵巢功能障碍及不孕有关，早产的风险也比较高。像神经式厌食症等饮食障碍也和极低的BMI有关。虽然相对而言不常见，不过饮食障碍也会对月经、生育能力、及产妇及胎儿的健康有负面影响。

女性

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更多信息：女性不孕

以下是一些只影响女性不孕的原因。

女性要受孕，需要以下事件的配合：阴道性行为的时间需要在卵巢排卵期间的前后，制造卵子的系统在适当的条件下运作，而且体内的激素也需要平衡[54]。

女性受孕相关的问题主要会是输卵管、子宫的问题，或是排卵相关的问题。不孕可能是因为输卵管因为畸形、感染（如衣原体）或是疤痕组织而堵塞。像是子宫内膜异位症会使得内膜组织在输卵管或卵巢附近生长，造成不孕。子宫内膜异位症常见于二十多岁或是三十多岁的女性，特别是比较晚生第一胎的情形[55]。

另一个女性不孕的问题是因为无法排卵。卵子的畸形也可能会让受孕变困难。例如多囊卵巢综合症是指卵子在卵巢中只有部分发育，而且有过多的男性激素。有些女性不孕的原因是因为卵巢未发育成熟，无法排卵。此时可以透过注射合成的滤泡刺激激素（FSH）或是服用可洛米分（盐酸可洛米分），让卵泡在卵巢中发育成熟。

有时像体重过重或是过轻也会影响女性的受孕[56]，若女性超过三十岁，其生育力也会开始下降[57]。

有时不孕是许多因素结合而成的结果，也有可能无法找到确切的原因。

常见的女性不孕原因有：

男性

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更多信息：男性不育

男性不育的主要原因是因为精子品质不佳。若男性的生殖器官没有缺少，不育可能是因为精子数量的不足，原因可能是因为激素问题、药物、辐射或是感染。也有可能是因为睾丸畸形、激素不平衡，或是精子输送管道的堵塞。有些可能可以透过手术或是激素替代方法治疗，不过有些则不一定[59]。若不育和精子活动力有关（精子未死亡，但活动力弱），可能是因为原发性纤毛运动障碍（英语：primary ciliary dyskinesia）造成。精子需提供脱氧核糖核酸、中心粒给受精卵，以及使胚胎可以成长的及活化因子。若精子中的这些结构有缺陷，也会造成不孕，而且精液分析无法分析到这些缺陷[60]。抗精子抗体（英语：Antisperm antibodies）会造成免疫性不育[23][24]。囊肿性纤维化也会让男性不育。

混合因素

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有些不孕的案例中，男性及女性都有不孕或是生育力低落的问题，不孕和双方都有关系。病因可能是和免疫或是基因有关。可能是男女双方个别的生育能力都正常，但两人就是无法正常受孕。

不明原因不孕

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美国有20%的不孕夫妻是属于不明原因不孕（英语：Unexplained infertility）[61]。这些案例可能是有某方面的异常，只是现今的医学还无法检查到。可能的问题是排卵的时机不是最适合受孕的时间、因此卵子没有进入输卵管，也有可能是精子无法接近卵子、精子无法和卵子形成受精卵、受精卵到子宫的过程受到干扰，或是受精卵无法著床。目前越来越多研究认为卵子品质对受孕非常重要，高龄女性的卵子比较不容易正常及成功的受精。另外叶酸代谢相关基因的多态性也可能是一些女性不明原因不孕的原因[62]，不过也有越来越多的证据推测，精子的表观遗传修饰也可能是原因之一[63][64]。

诊断

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主条目：生育能力测试

若男女双方都年轻健康，设法以自然方式受孕，一年内仍没有怀孕，建议及早洽询医生或妇女健康专科护理师（英语：women's health nurse practitioner）（WHNP）以确认是否有潜在的问题。医生或妇女健康专科护理师也会建议调整生活型态，来提高受孕的可能性[65]。

若女性已超过35岁，男女双方设法以自然方式受孕，六个月内仍没有怀孕就建议洽询医生或妇女健康专科护理师，因为完整生育能力测试需要一段时间，而且年龄会影响可用的不孕症治疗选项。

医生或妇女健康专科护理师会确认男女双方的过往健康情形，并且进行身体检查，也会针对双方进行相关的基本检查，来确认是否有可确认造成不孕的原因。若有需要，他们会建议男女双方到生育治疗诊所或是地区型医院，进行更进一步的检查。这些检查可以让医师选择最合适的生育治疗方式。

治疗

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治疗方式会依不孕原因调整，一般包括谘询及生育治疗（包括体外人工受精）。依照欧洲生殖医学会（英语：ESHRE）的建议，预估一年活产率（英语：live birth rate）在40%或以上的夫妻，治疗以鼓励自然妊娠为目标[66]。不孕的治疗可以分为医学治疗，或是补充及替代治疗。有些方法可以和其他方法一起使用。男性和女性都可以使用的药物有[67]可洛米分、人类停经期促性腺激素（英语：human menopausal gonadotropin）（hMG）、促卵泡激素（FSH）、人绒毛膜促性腺激素（hCG）、促性腺激素释放激素（GnRH）类似物（英语：gonadotropin-releasing hormone analogue）、 芳香酶抑制剂（英语：aromatase inhibitor）及二甲双胍。

医学治疗

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不孕症的医学治疗会包括使用生育药物（英语：fertility medication）、医学设备、手术或是这些方式合并进行。若精子品质良好，而且女生生殖组织的机制都正常（有作用的输卵管，没有疤痕或是黏粘），可以使用诱导排卵（英语：ovulation induction）的药物。医师或是妇女健康专科护理师也可能会建议使用避孕用的宫颈帽，但患者在家中将精液放在宫颈帽内侧，再置入子宫颈处，并且子宫颈置入生育辅助设备（英语：conception device），也可以进行子宫内人工授精（英语：intrauterine insemination）（IUI），由医师或是妇女健康专科护理师在排卵时利用导管将精子置入子宫中，这些方式的受精都是在女性体内进行。

如果保守药物治疗无法足月妊娠，医师或WHNP可能会建议患者接受体外受精（IVF）。IVF和相关技术（卵细胞质内精子注射（英语：Intracytoplasmic sperm injection）（ICSI）、受精卵输卵管内移植（英语：ZIFT）（ZIFT）、配子输卵管内移植（英语：Gamete intrafallopian transfer）（GIFT））被称为辅助生殖技术（ART）。

辅助生殖技术通常由刺激卵巢增加卵泡数量开始。刺激后，医师自卵巢中手术取出一个或多个卵，在实验室将它们与精子结合，以产生一个或多个胚胎。受精在体外完成，再将受精卵重新植入女性生殖道中，植入的过程称为胚胎移植（英语：embryo transfer）。

其他医疗技术还有：输卵管成形术（英语：tuboplasty），辅助孵化和胚胎植入前遗传筛选。

体外受精

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描述体外受精的过程。

体外受精（IVF）是最常用的辅助生殖技术，已被证明能治疗数种不孕情况，如：输卵管堵塞或受损，子宫内膜异位症，反复子宫内人工授精（IUI）失败，原因不明的不孕症，卵巢储备不良，精子数量不足或是无精子。

卵细胞质内精子注射

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卵细胞质内精子注射（英语：Intracytoplasmic sperm injection）（ICSI）技术用于精液品质不佳、精子数目不足或是过去体外受精时受精失败。 这个技术涉将一个健康精子直接注射到成熟卵子中，再将受精胚胎转移到子宫内。

生育旅游

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生育旅游（英语：Fertility tourism）是指前往另一个国家进行生育治疗[68]。可视为医疗旅游之一。生育旅游存在的主因是寻求的治疗方式符合目标国家的法律规定或是价格比较便宜。体外受精和捐赠授精是一般寻求的主要治疗方式。

干细胞疗法

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如今，有数种干细胞疗法相关的治疗（仍在实验中）。这是个新机会，不仅适用于缺乏精卵（配子）的伴侣，也适用于想生育后代的同性恋和单身人士。利用此疗法，理论上可以在体外获得人工配子。有数个针对女性和男性的不同研究进行中[69]。

  • 精原干细胞移植：在生精小管中进行。透过治疗，患者能产生精子，因此，若他愿意就有机会生育后代。这是专为癌症患者设计，因为具生殖毒性的治疗会破坏精子[70]。
  • 卵干细胞：一开始人们认为女性拥有的滤泡数量有限。然而，科学家已发现，某些干细胞在婴儿出生后的环境，能产生新的卵母细胞[71]。显然只有0.014％的细胞有此能力（这可能解释为什么现在才被发现）[来源请求]。它们是否存在仍有争议，但若为真，这可能为不孕症开启全新疗法。

干细胞疗法还刚起步，一切尚在研究中。但它可能是多种疾病（包括不孕症）的未来治疗。这些研究尚待时日，才能为成为医疗的常规服务。

流行病学

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不孕症的盛行率由其定义决定，如，无法受孕的时间长短。

  • 自1980年代以来，不孕率增加 4％，主因是年龄增加导致的生育力下降[72]。
  • 在英国每七对夫妻就有一对有生育问题。经常性交（每两到三天一次）的伴侣，若无避孕措施，多数会在一年内怀孕（约 84％）。同样的情况，在两年内每一百对有92对怀孕[来源请求]。
  • 随著年龄增加，女性的生育力渐减。无避孕固定性交三年，35岁的女性约有94％会怀孕。然而，在38岁的女性，只有约77％。年龄对男性生育力的影响并不明显[来源请求]。
  • 在英国接受体外受精（IVF）的人中，约有一半的生育问题源于男性，而另一半则在女方。然而，大约五分之一的不孕症找不到明确的诊断或病因[73]。
  • 在英国，男性因素造成的不孕症占所有不孕夫妻的25％，然而25％找不到病因。50％是女性因素，25％是因为无排卵（英语：anovulation），另外25％是输卵管及其他问题[74]。
  • 在瑞典，想要孩子夫妻大约10％不孕[75]。这些患者中，大约三分之一是男性问题，三分之一是女性问题，而剩下的三分之一，则是双方都有生育上的问题。

社会与文化

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尽管辅助生殖技术已存在数十年，不过描绘接受这些技术时感情挣扎的电影和其他小说，在2000年代后期首次出现增加的态势（可能只有科幻小说中的不孕（英语：Pregnancy in science fiction）例外）[76]。然而，以某种程度体验过这些技术的相关人们数量不断增加，且尝试和冲突的种类繁多[76]。

皮克斯动画工作室的〈天外奇迹〉在电影开始的前几分钟，有一段在描写主要角色出现不孕症之后的调适[77]。

其他有关辅助生殖技术的例子，请参考个别条目。

伦理

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有许多与不孕症及其治疗相关的伦理问题。

  • 对某些夫妻来说，治疗费用超过经济负担。
  • 健康保险公司（如：在美国）是否应承担不孕症治疗的费用，仍有争论。
  • 用在不孕症上的医疗资源，使得其他医疗需求的资源减少。
  • 体外（in vitro）受精但尚未植入体内（in vivo）的胚胎，他的法律地位。（参见：怀孕开始时间点的争议（英语：beginning of pregnancy controversy））。
  • 反堕胎运动反对破坏未植入体内的胚胎。
  • 体外受精和其他生育治疗导致多胎分娩增加，而多胎妊娠和早产及一系列的健康问题有关，因此引发后续的道德分析。
  • 宗教领袖对生育治疗的看法：如，天主教认为不孕症应采用自然疗法（药物、手术或生理周期制图）或领养，教徒不应接受辅助生殖技术。
  • 由 Y 染色体的基因缺损引起的不育症，能由父亲传给儿子。若自然选择是防止 Y 染色体上随机突变的主要纠错机制，那么男性精子异常的生育治疗（特别是卵细胞质内精子注射（英语：Intracytoplasmic sperm injection），即ICSI）只会将潜在问题推迟到下一代男性。

许多国家都有生育治疗方面的特殊框架，处理相关的的道德和社会议题。

  • 其中最著名的是 HFEA（英语：HFEA） – 生育治疗和胚胎研究的英国监管机构。它是1980年代由玛丽·沃诺克（Mary Warnock）领导的详细调查委员会于1991年8月1日成立。
  • 欧盟的其他国家采用与 HFEA 类似的模式。根据欧盟组织和细胞命令，每个国家都有各自的机构负责检查和许可生育治疗[78]
  • 加拿大[79]和澳洲的维多利亚省[80]也有监管机构

参见

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参考文献

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