岡田酸
| 岡田酸 | |
|---|---|
| |
| IUPAC名 (2R)-2-Hydroxy-2-{[(2S,5R,6R,8S)-5-hydroxy-8(2R,3E)-4-[(2R,4′aR,6′S,8′R,8′aS)-8′-hydroxy-6′(1S,3S)-1-hydroxy-3-[(2S,3R,6S)-3-methyl-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-2-yl]butyl7′-methylidenehexahydro-3′H-spiro[oxolane-2,2′-pyrano[3,2-b]pyran]-5-yl]but-3-en-2-yl10-methyl-1,7-dioxaspiro[5.5]undec-10-en-2-yl]methyl}propanoic acid | |
| 別名 | 岡田軟海綿酸，軟海綿酸、大田海綿酸、大田酸 |
| 識別 | |
| CAS號 | 78111-17-8 
|
| PubChem | 446512 |
| ChemSpider | 393845 |
| SMILES |
|
| InChI |
|
| InChIKey | QNDVLZJODHBUFM-WFXQOWMNBB |
| ChEBI | CHEBI:7733 |
| KEGG | C01945 |
| MeSH | Acid Okadaic Acid |
| IUPHAR配體 | 5349 |
| 性質 | |
| 化學式 | C44H68O13 |
| 摩爾質量 | 805 g·mol−1 |
| 熔點 | 164-166 °C |
| 若非註明，所有數據均出自標準狀態（25 ℃，100 kPa）下。 | |
岡田酸（英語：Okadaic acid，OA）又稱岡田軟海綿酸，是幾種雙鞭毛蟲（甲藻）產生的毒素，其名字源自日本的岡田軟海綿（拉丁語：Halichondria okadai）[註 1]，但有時又被譯為大田軟海綿酸[1][2]。其在一些海綿和海貝中積累[3]，同時也是腹瀉性貝毒（DSP）的主要毒素之一。其主要通過強效抑制磷酸酶引起細胞產生多種不良反應[4][5]。
岡田酸是三十八碳脂肪酸的聚醚兼聚酮衍生物。岡田酸及其他複雜的聚酮類甲藻毒素的合成過程為科學家研究生命過程以及磷酸酶在細胞中起到的作用提供了很好啟示[6][7][8]。
歷史
[編輯]早在1961年，荷蘭以及智利湖大區就有因食用煮熟的貽貝而導致的腸胃疾病報導，當時人們試圖找出原因，但忽略了甲藻這一真兇而搜尋未果[3]。
到了20世紀70年代末，日本爆發了一系列食物中毒疫情，導致了一種新的貝類毒素類型被發現，根據其中毒症狀被命名為腹瀉性貝毒（Diarrhetic Shellfish Poisoning, DSP）。1976年這種DSP僅影響本州島北部地區，到了1977年則波及到東京、橫濱等大城市。研究人員在受影響地區的食用貝類中進行篩查，發現了一種脂溶性毒素與164例中毒報告有關，經過溯源，這種毒素源自宮城縣捕獲的貽貝和扇貝中[9]。此外，在日本東北部地區，流傳着「貝類在泡桐花盛開的時節就變毒」的說法。此輪爆發結束後，經研究發現這些貝類在6至7月出現毒性並達到中毒爆發高峰，隨後在8至10月徹底失去毒性[9][10]。
在同一時期日本別處，藤澤製藥公司（日語：藤沢薬品工業株式会社）於1975年在岡田軟海綿中提取到了一種強細胞毒素，並命名為軟海綿素A（Halichondrine-A），隨後在1981年，在岡田軟海綿中和位於佛羅里達礁島群地區的近親隱瓜海綿（Halichondria melanodocia）中提取到了新的同一種劇毒物質，在確認其結構後並命名為「岡田酸」。隨後證實岡田酸是共生於上述兩種海綿的利馬原甲藻（Prorocentrum lima）所產生[11]。岡田酸同時也是第一個發現的源自海洋生物的離子載體[12][13]。
隨後人們將岡田酸與幾年前發現的另一種導致1976年日本東北部貝類中毒事件的腹瀉性貝毒—鰭藻毒素-1（dinophysistoxin-1，DTX-1）[2]進行比較，發現兩者化學性質非常相似，並證實岡田酸也是一種腹瀉性貝毒[10]。自腹瀉性貝毒首次被報導以來，有關腹瀉性貝毒中毒的報道已遍布世界各地，尤其在日本、南美和歐洲地區最為集中[5][14]。
合成
[編輯]衍生物
[編輯]岡田酸以及其類似物鰭藻毒素（DTX）均為一類名為聚酮類化合物的複雜分子，這些分子的結構中包括多個螺縮酮以及稠合醚環結構[3][7]。
生物合成
[編輯]岡田酸以及其衍生物在甲藻中是通過聚酮合成酶（polyketide synthase，PKS）作用合成得到。利用同位素標記法研究甲藻合成岡田酸類聚酮的中間過程，發現其過程與其他大部分生物聚酮合成過程差別很大，中間產物經歷了各種不尋常的修飾。同時岡田酸類聚酮也是這類聚酮中研究最為深入的一種[8][15]。
岡田酸以乙醇酸為初始原料，並作為分子中37和38號碳來源，然後都是通過活化的乙酰基團來延長碳鏈。因為其合成過程和脂肪酸合成過程相似，都是通過酮還原、脫水以及烯烴還原三個基本反應實現碳鏈的延長。但如果缺少三種反應中的一個或多個，再加上幾種不尋常的反應就形成了岡田酸中複雜的官能團結構。α和β位的碳增加與減少則構成了岡田酸合成過程中除三種反應之外的其他轉化步驟[8]。
碳原子的減少過程通過法沃爾斯基重排和隨後的脫羧實現。具體來說，乙醇酸與酶結合形成活化的乙酰基團進攻酮羰基，隨後發生脫羧或脫氫形成雙鍵替代原先的羰基，該過程在α和β位的烷基化過程均有發生。隨後雙鍵發生異構化轉移到熱力學更穩定的位置，抑或者形成環，以產生天然產物[8]。
實驗室合成
[編輯]
迄今為止，已有多個對岡田酸及其衍生物的合成研究，包括三個不同課題組分別提出的3種全合成方法。分別是1986年的Isobe法、1997年的Forsyth法和1998年的Ley法[7][16][17][18]。
在Isobe法中，首先分別合成岡田酸的三個部分，即在C14-C15和C27-C28處斷開產生的A、B、C三個部分。然後先將B和C結合後再與A結合，就得到完整的岡田酸。全程共計106步，最長線性步驟為54步。且三個部分均從葡萄糖衍生物的手性池得到。對於結構中的螺縮酮，則是由酮二醇前體在酸中加熱反應得到[7][16][19]。
Forsyth法和前者類似，都是先分別得到岡田酸結構部分，最後在組裝成岡田酸。但Forsyth法用到的步數更少，並且衍生物可設計性更強。其設計的方法可允許結構部分在最終合體前結構發生改變，也可以引入重要的官能團在合體後進行後續修飾。總體下來，總收率為3%，最長線性步驟為26步。而且其螺縮酮結構也是在酸中加熱得到[7][17]。
Ley法與前兩者儘管有相似之處，但總體上大為不同。雖然都是沿非環狀鏈拆分成三個部分，但是其得到螺縮酮的方法不同。其採用了(二苯基磷氧基)-四氫呋喃和(苯基磺酰基)-四氫吡喃，使得其在更溫和的條件下就可得到螺縮酮。得到的岡田酸分子中部分手性中心的立體構型由其手性池中起始原料構型決定[7][18]。(圖片中以甘露糖為例)
生物學效應
[編輯]作用機制
[編輯]已知岡田酸及其類似物能強烈抑制磷酸酶，特別是蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶的活性[7]。其被發現能與1型蛋白磷酸酶（PP1）和2A型蛋白磷酸酶（PPA2）特異性結合，解離常數分別達到了 150 nM和30 pM[19]。基於此特性，人們可利用岡田酸以及其類似物來研究磷酸酶在細胞中的作用.[19][20]。一旦岡田酸與磷酸酶結合，就會導致患病細胞內特定蛋白質的過度磷酸化（如Tau蛋白），進而降低對細胞對鈉離子分泌和溶質通透性的控制[21]。在岡田酸和其衍生物對PP2A結合能力的測試結果中，僅有一種衍生物結合力很低，可見這類化合物對PP2A結合能力之強。但鰭藻毒素-1結合力更強，是前者的1.6倍[5][19]。此外，為了確定不同岡田酸衍生物混合物的毒性，已研究了這類衍生物的抑制當量因子（inhibitory equivalency factor）。在野生型PP2A中，岡田酸的抑制當量為鰭藻毒素-1的0.9倍，以及鰭藻毒素-2的0.6倍[21]。
毒理學
[編輯]岡田酸以及相關衍生物作為腹瀉性貝毒素，其主要接觸途徑主要是食用貝類。早期研究發現，毒素在貝類肝胰臟中最多，其次是鰓[3][9][22]。中毒症狀包括水樣型腹瀉和嚴重腹痛，罕見的還會出現噁心嘔吐症狀，而且症狀往往在食用後0.5-12小時之內出現[9][14]，症狀會持續2至3天後可自行痊癒[23]。成年人約攝入40 μg岡田酸就會引起腹瀉[5]。
醫學用途
[編輯]由於其對磷酸酶的抑制作用，岡田酸在醫學領域有很多潛在運用。岡田酸剛被發現時，特別是其粗提取物表現出對癌細胞的強效抑制作用，所以研究者研究興趣往往集中在這一特性上[10][12]。後來才發現起作用的其實是當中的軟海綿素，對岡田酸的細胞毒性研究興趣開始減少[7]。但其對細胞產生的其他性質仍有很大的關注，現已經證實其有神經毒性、免疫毒性和胚胎毒性[5][24]。此外，在小鼠皮膚的兩階段致癌測試過程中，岡田酸和其衍生物已被證明具有促癌作用。正因如此，人們已經研究了岡田酸對阿爾茨海默症、艾滋病、糖尿病和其他疾病的影響[5][6][24]。
注釋
[編輯]- ^ 在日本被稱為黒磯海綿，其種屬名「岡田」源自動物學家岡田彌一郎
參考文獻
[編輯]- ^ 馮振洲，於仁成，周名江. 大田软海绵酸和鳍藻毒素-1纯化样品的分析. 分析化學. 2012, 4 (04): 539–544. doi:10.3724/SP.J.1096.2012.00741.
- ^ 2.0 2.1 劉彩霞. 吃海鲜中贝毒？贝类：这个锅我们不背！. 光明網. [2024-07-29]. （原始內容存檔於2017-07-13）.
- ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 Reguera, B.; Riobo, P.; Rodriguez, F.; Diaz, P. A.; Pizarro, G.; Paz, B.; Franco, J. M.; Blanco, J. Dinophysis Toxins: Causative Organisms, Distribution and Fate in Shellfish. Mar. Drugs. Jan 2014, 12 (1): 394–461. PMC 3917280
. PMID 24447996. doi:10.3390/md12010394 .
- ^ Holmes, C. F. B.; Luu, H. A.; Carrier, F.; Schmitz, F. J. Inhibition of protein phosphatases-1 and -2A with acanthifolicin: Comparison with diarrhetic shellfish toxins and identification of a region on okadaic acid important for phosphatase inhibition. FEBS Lett. 1990, 270 (1–2): 216–218. Bibcode:1990FEBSL.270..216H. PMID 2171991. doi:10.1016/0014-5793(90)81271-O .
- ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 Valdiglesias, V.; Prego-Faraldo, M. V.; Pasaro, E.; Mendez, J; Laffon, B. Okadaic Acid: More than a Diarrheic Toxin. Mar. Drugs. 2013, 11 (11): 4328–4349. PMC 3853731 . PMID 24184795. doi:10.3390/md11114328 .
- ^ 6.0 6.1 Garcia, A.; Cayla, X.; Guergnon, J.; Dessauge, F.; Hospital, V.; Rebollo, M. P.; Fleischer, A.; Rebollo, A. Serine/threonine protein phosphatases PP1 and PP2A are key players in apoptosis. Biochimie. 2003, 85 (8): 721–726. PMID 14585537. doi:10.1016/j.biochi.2003.09.004.
- ^ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 Dounay, A. B.; Forsyth, C. J. Okadaic acid: The archetypal serine/threonine protein phosphatase inhibitor. Curr. Med. Chem. 2002, 9 (22): 1939–1980. PMID 12369865. doi:10.2174/0929867023368791.
- ^ 8.0 8.1 8.2 8.3 Van Wagoner, R. M.; Satake, M.; Wright, J. L. C. Polyketide biosynthesis in dinoftagellates: what makes it different?. Nat. Prod. Rep. 2014, 31 (9): 1101–1137. PMID 24930430. doi:10.1039/c4np00016a.
- ^ 9.0 9.1 9.2 9.3 Yasumoto, T.; Oshima, Y.; Yamaguchi, M. Occurrence of a new type of shellfish poisoning in the Tohoku district. Bull. Jpn. Soc. Sci. Fish. 1978, 44 (11): 1249–1255. doi:10.2331/suisan.44.1249 .
- ^ 10.0 10.1 10.2 Yasumoto, T.; Murata, M.; Oshima, Y.; Sano, M.; Matsumoto, G. K.; Clardy, J. Diarrhetic shellfish toxins. Tetrahedron. 1985, 41 (6): 1019–1025. doi:10.1016/s0040-4020(01)96469-5.
- ^ 邢鳴鸞、陳加平、王曉峰、徐進、徐立紅. 大田软海绵酸对人胚胎羊膜细胞FL凋亡的影响. 水生生物學報. 2007, 31 (4): 607–609. doi:10.3321/j.issn:1000-3207.2007.04.027.
- ^ 12.0 12.1 Tachibana, K.; Scheuer, P. J.; Tsukitani, Y.; Kikuchi, H.; Vanengen, D.; Clardy, J.; Gopichand, Y.; Schmitz, F. J. Okadaic acid, a cytotoxic polyether from two marine sponges of the genus Halichondria. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103 (9): 2469–2471. doi:10.1021/ja00399a082.
- ^ Shibata, S.; Ishida, Y.; Kitano, H.; Ohizumi, Y.; Habon, J.; Tsukitani, Y.; Kikuchi, H. Contractile effects of okadaic acid, a novel ionophore-like substance from black sponge, on isolated smooth muscles under the condition of Ca deficiency. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 223 (1): 135–143. PMID 6214623.
- ^ 14.0 14.1 Scoging, A.; Bahl, M. Diarrhetic shellfish poisoning in the UK. The Lancet. 1998, 352 (9122): 117. PMID 9672285. S2CID 35211241. doi:10.1016/S0140-6736(98)85023-X.
- ^ Weissman, K. J. Chapter 1 Introduction to Polyketide Biosynthesis. Complex Enzymes in Microbial Natural Product Biosynthesis, Part B: Polyketides, Aminocoumarins and Carbohydrates. Methods in Enzymology 459. 2009: 3–16. ISBN 9780123745910. PMID 19362633. doi:10.1016/S0076-6879(09)04601-1.
- ^ 16.0 16.1 Isobe, M.; Ichikawa, Y.; Goto, T. Synthetic studies toward marine toxic polyethers [5] the total synthesis of okadaic acid. Tetrahedron Lett. 1986, 27 (8): 963–966. doi:10.1016/S0040-4039(00)84149-0.
- ^ 17.0 17.1 Forsyth, C. J.; Sabes, S. F.; Urbanek, R. A. An Efficient Total Synthesis of Okadaic Acid. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119 (35): 8381–8382. doi:10.1021/ja9715206.
- ^ 18.0 18.1 Ley, S. V.; Humphries, A. C.; Eick, H.; Downham, R.; Ross, A. R.; Boyce, R. J.; Pavey, J. B. J.; Pietruszka, J. Total synthesis of the protein phosphatase inhibitor okadaic acid. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998, (23): 3907–3912. doi:10.1039/A807957I.
- ^ 19.0 19.1 19.2 19.3 Takai, A.; Murata, M.; Torigoe, K.; Isobe, M.; Mieskes, G.; Yasumoto, T. Inhibitory effect of okadaic acid derivatives on protein phosphatases. A study on structure-affinity relationship. Biochem. J. 1992, 284 (2): 539–544. PMC 1132671 . PMID 1318034. doi:10.1042/bj2840539.
- ^ Dawson, J. F.; Holmes, C. F. Molecular mechanisms underlying inhibition of protein phosphatases by marine toxins. Front. Biosci. 1999, 4 (1–3): D646–58. PMID 10502549. doi:10.2741/Dawson .
- ^ 21.0 21.1 Garibo, D.; de la Iglesia, P.; Diogène, J; Campàs, M. Inhibition Equivalency Factors for Dinophysistoxin-1 and Dinophysistoxin-2 in Protein Phosphatase Assays: Applicability to the Analysis of Shellfish Samples and Comparison with LC-MS/MS. J. Agric. Food Chem. 2013, 61 (10): 2572–2579. PMID 23406170. doi:10.1021/jf305334n.
- ^ Suzuki, T.; Igarashi, T.; Ichimi, K.; Watai, M.; Suzuki, M.; Ogiso, E.; Yasumoto, T. Kinetics of diarrhetic shellfish poisoning toxins, okadaic acid, dinophysistoxin-1, pectenotoxin-6 and yessotoxin in scallops Patinopecten yessoensis. Fisheries Science. 2005, 71 (4): 948–955. Bibcode:2005FisSc..71..948S. S2CID 2185421. doi:10.1111/j.1444-2906.2005.01049.x.
- ^ 下痢性貝毒 (Diarrhea shellfish poison, DSP). 衛生福利部食品藥物管理署. [2024-07-31].
- ^ 24.0 24.1 Kamat, P. K.; Rai, S.; Swarnkar, S.; Shukla, R.; Nath, C. Molecular and Cellular Mechanism of Okadaic Acid (OKA)-Induced Neurotoxicity: A Novel Tool for Alzheimer's Disease Therapeutic Application. Mol. Neurobiol. 2014, 50 (3): 852–865. PMID 24710687. S2CID 19032730. doi:10.1007/s12035-014-8699-4.
延伸閱讀
[編輯]- Forsyth, C. J.; Sabes, S. F.; Urbanek, R. A. An Efficient Total Synthesis of Okadaic Acid. Journal of the American Chemical Society. 1997, 119 (35): 8381–8382. doi:10.1021/ja9715206.