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依那普利

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依那普利
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Vasotec、Renitec、Enacard及其他
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa686022
核准状况
怀孕分级
给药途径口服或静脉注射给药
药物类别（英语：Drug class）血管张力素转化酶抑制剂
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度60% (口服)
药物代谢肝脏 (成为依那普利拉（英语：enalaprilat）)
生物半衰期11小时 (依那普利拉)
排泄途径肾脏
识别信息
  • (2S)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino}propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
CAS号75847-73-3  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.119.661 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C20H28N2O5
摩尔质量376.45 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
熔点143至144.5 °C（289.4至292.1 °F）
  • O=C(O)[C@H]2N(C(=O)[C@@H](N[C@H](C(=O)OCC)CCc1ccccc1)C)CCC2
  • InChI=1S/C20H28N2O5/c1-3-27-20(26)16(12-11-15-8-5-4-6-9-15)21-14(2)18(23)22-13-7-10-17(22)19(24)25/h4-6,8-9,14,16-17,21H,3,7,10-13H2,1-2H3,(H,24,25)/t14-,16-,17-/m0/s1 checkY
  • Key:GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N checkY

依那普利（英语：Enalapril） 以Vasotec等商品名于市面上销售，是一种血管张力素转化酶抑制剂（ACE抑制剂），用于治疗高血压、糖尿病肾病和心脏衰竭。[4]于治疗心脏衰竭时，一般会与利尿剂（如呋塞米）联合使用。[5]此药物经由口服或静脉注射方式给药。[4]口服后通常会在一小时内开始作用，效力持续长达一天。[4]

此药物属于血管张力素转化酶 (ACE) 抑制剂家族。[4]

使用后常见的副作用有头痛、疲倦、姿位性低血压和咳嗽。[4]严重的副作用有血管性水肿和低血压。[4]据信个体于怀孕期间使用会对胎儿造成伤害。[4]依那普利的包装上因此被美国食品药物管理局（FDA）要求加上对胎儿可能产生毒性的黑框警告。[6][7]

依那普利于1978年取得专利，并于1984年获准用于医疗用途。[8]它已被纳入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[9]于2021年，此药物在美国最常使用处方药中排名第278，开立的处方笺数量超过80万张。[10][11]市面上已有其通用名药物流通。[12]

医疗用途

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依那普利的三维空间结构。

依那普利用于治疗高血压、有症状的心脏衰竭和无症状的左心室功能障碍。[13]ACE抑制剂（包括依那普利）已被证明能够减缓现有慢性肾脏病在蛋白尿/微量白蛋白尿（尿蛋白，慢性肾脏病的生物标志物）存在情况下的病情恶化和进展。[14]在没有蛋白尿/微量白蛋白尿的情况下（包括糖尿病族群），则无这种肾脏保护作用。[15]这种疗效尤其在高血压和/或糖尿病患者中得到证明，且很可能在其他群体中也能看到（需要对现有研究作进一步探索和亚组分析）[16][14][17]依那普利广泛用于治疗慢性肾衰竭。[18]此外它是一种治疗原发性多饮症（英语：Primary polydipsia）的新兴药物。一项双盲安慰剂对照试验表明，当依那普利用于此目的时，可导致60%患者的水消耗量减少（由排尿量和渗透压测量而得）。[19]

副作用

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使用依那普利最常见的副作用有血清肌酐升高（20%）、头晕（2-8%）、低血压（1-7%）、晕厥（2%）和干咳（1-2%）。最严重的常见不良事件是血管性水肿（0.68%），通常会影响到使用者的脸部和嘴唇，危及呼吸道。血管性水肿可能在治疗中的任何时间发生，但最常是在使用前几次剂量后发生。[2]据报导，非洲裔因此而发生的血管性水肿及死亡率更高。[2]已观察到使用此药物会导致粒细胞缺乏症（英语：Agranulocytosis）。[20]

一些证据显示依那普利会对发育中的胎儿造成伤害和死亡。依那普利在个体怀孕期间可能会损害胎儿的肾脏并导致羊水过少（英语：oligohydramnios）。依那普利会分泌进入母乳，不建议进行母乳哺育的个体使用。[2]

作用机转

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参见：肾素-血管收缩素系统

血管张力素转化酶 (ACE)在正常情况下会将血管张力素I转化为血管张力素II。血管张力素II有收缩血管的作用，导致血压升高。依那普利拉（英语：Enalaprilat）是依那普利的活性代谢物，可抑制ACE。ACE受压制后会降低血管张力素II的水平，而减少血管收缩，血压因而降低。[2]

药物代谢动力学

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依那普利的药物代谢动力学数据如下：[2]

  • 开始作用：约1小时
  • 峰值效果：4-6小时
  • 作用时间：12-24小时
  • 吸收率：~60%
  • 代谢：前药（即依那普利）经生物转化为依那普利拉[21]

结构活动关系

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依那普利的分子中有一L-脯胺酸部分，负责药物的口服生物利用度。此药物是一种前药，表示它会在代谢后发挥作用。分子的"-OCH2CH3"部分在代谢过程中会分裂，碳原子处形成羧酸盐，然后与ACE酶的Zn+2位点相互作用。此药物需经代谢转化成活性代谢物后，方能抑制ACE酵素。此结构特征与代谢机制让其作用时间较另一同类药物卡托普利更长。作用持续时间与剂量有关联，在建议剂量下，抗高血压和血液动力学作用已被证明可维持至少24小时。[22][23]依那普利发生作用速度比卡托普利为慢，但作用时间较长。然而此药物与卡托普利不同 - 不含硫醇成分。

历史

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必治妥施贵宝的前身之一 - 施贵宝制药开发出第一种ACE抑制剂 - 卡托普利，但因口服后会产生金属味（经证明是由其中的硫醇造成）等副作用。默克制药因而开发出依那普利与卡托普利竞争。[24][25]:12–13

默克首先开发出来的是依那普利拉，目的在克服卡托普利的前述缺点。借由羧酸盐部分取代卡托普利分子中的硫醇部分，并进行结构优化，而成功开发出与卡托普利效力相近的依那普利。然而依那普利拉有其自身的问题 - 它的口服利用度较差。默克研究人员经由乙醇酯化依那普利拉，制造出依那普利，而将此问题克服。[25]

默克制药于1981年将依那普利上市，到1988年，此药物成为默克首个销售额达10亿美元的单一药物。[25]药物专利于2000年到期，通用名药物随之出现。[26]

社会与文化

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法律地位

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欧洲药品管理局所属的人用药品委员会（英语：Committee for Medicinal Products for Human Use）（CHMP）采纳正面意见，于2023年9月建议授予药品Aqumeldi（含依那普利马来酸盐）儿科用药行销授权，用于治疗心脏衰竭（年龄范围从出生开始至18岁以下）。[27]Aqumeldi的申请人是Proveca Pharma Limited，[27]并于2023年11月获准在欧盟用于前述的医疗用途。[3]

参考文献

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  1. ^ 1.0 1.1 Enalapril Use During Pregnancy. Drugs.com. 2020-02-28 [2020-03-13]. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Vasotec- enalapril maleate tablet. DailyMed. 2018-11-12 [2020-04-26]. 
  3. ^ 3.0 3.1 Aqumeldi EPAR. European Medicines Agency. 2023-11-15 [2024-01-20].  Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 Enalaprilat/Enalapril Maleate. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-08]. （原始内容存档于2016-12-21）. 
  5. ^ World Health Organization. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR , 编. WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. 2009: 286. ISBN 9789241547659. hdl:10665/44053 可免费查阅. 
  6. ^ "FDA-sourced list of all drugs with black box warnings (Use Download Full Results and View Query links.)". nctr-crs.fda.gov. FDA. Retrieved 202310-22.
  7. ^ Enalapril. Sta tpearls [Internet]. [2024-08-08]. Enalapril has a boxed warning for fetal toxicity. 
  8. ^ Fischer J, Ganellin CR. Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. 2006: 467. ISBN 9783527607495. （原始内容存档于2016-12-20） （英语）. 
  9. ^ World Health Organization. The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (2023). Geneva: World Health Organization. 2023. hdl:10665/371090 可免费查阅. WHO/MHP/HPS/EML/2023.02. 
  10. ^ The Top 300 of 2021. ClinCalc. [2024-01-14]. （原始内容存档于2024-01-15）. 
  11. ^ Enalapril - Drug Usage Statistics. ClinCalc. [2024-01-14]. 
  12. ^ Enalapril maleate: FDA-Approved Drugs. U.S. Food and Drug Administration (FDA). [2021-09-24]. 
  13. ^ Enalapril. MedlinePlus. U.S. National Library of Medicine. October 2010. （原始内容存档于2015-02-08）. 
  14. ^ 14.0 14.1 Xie X, Liu Y, Perkovic V, Li X, Ninomiya T, Hou W, et al. Renin-Angiotensin System Inhibitors and Kidney and Cardiovascular Outcomes in Patients With CKD: A Bayesian Network Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. American Journal of Kidney Diseases. May 2016, 67 (5): 728–741. PMID 26597926. doi:10.1053/j.ajkd.2015.10.011 可免费查阅. 
  15. ^ Bangalore S, Fakheri R, Toklu B, Messerli FH. Diabetes mellitus as a compelling indication for use of renin angiotensin system blockers: systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMJ (Clinical Research Ed.). February 2016, 352: i438. PMC 4772784 可免费查阅. PMID 26868137. doi:10.1136/bmj.i438. 
  16. ^ Mishima E, Haruna Y, Arima H. Renin-angiotensin system inhibitors in hypertensive adults with non-diabetic CKD with or without proteinuria: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Hypertension Research. April 2019, 42 (4): 469–482. PMID 30948820. S2CID 96434746. doi:10.1038/s41440-018-0116-3. 
  17. ^ McMurray JJ. Clinical practice. Systolic heart failure. The New England Journal of Medicine. January 2010, 362 (3): 228–238. PMID 20089973. doi:10.1056/NEJMcp0909392. Two large trials showed that when patients with NYHA class II, III, or IV heart failure were treated with enalapril, as compared with placebo, in addition to diuretics and digoxin, the rates of admission to the hospital were reduced, and the relative risk reduction for death was 16 to 40%. 
  18. ^ He YM, Feng L, Huo DM, Yang ZH, Liao YH. Enalapril versus losartan for adults with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Nephrology. September 2013, 18 (9): 605–614. PMID 23869492. S2CID 31791094. doi:10.1111/nep.12134. 
  19. ^ Greendyke RM, Bernhardt AJ, Tasbas HE, Lewandowski KS. Polydipsia in chronic psychiatric patients: therapeutic trials of clonidine and enalapril. Neuropsychopharmacology. April 1998, 18 (4): 272–281. PMID 9509495. doi:10.1016/S0893-133X(97)00159-0 可免费查阅. 
  20. ^ Todd PA, Goa KL. Enalapril. A reappraisal of its pharmacology and therapeutic use in hypertension. Drugs. March 1992, 43 (3): 346–381. PMID 1374319. S2CID 262278681. doi:10.2165/00003495-199243030-00005. 
  21. ^ Menard J and Patchett A. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors. Pp 14-76 in Drug Discovery and Design. Volume 56 of Advances in Protein Chemistry. Eds Richards FM, Eisenberg DS, and Kim PS. Series Ed. Scolnick EM. Academic Press, 2001. ISBN 9780080493381. Pg 30 互联网档案馆的存档，存档日期2017-09-10.
  22. ^ Enalapril 10mg Tablets - Summary of Product Characteristics. Section 5.1 Pharmacodynamic properties. emc (electronic medicines compendium). 2023-02-21. 
  23. ^ Given BD, Taylor T, Hollenberg NK, Williams GH. Duration of action and short-term hormonal responses to enalapril (MK 421) in normal subjects. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 1984, 6 (3): 436–441. PMID 6202969. doi:10.1097/00005344-198405000-00010 可免费查阅. 
  24. ^ Bryan J. From snake venom to ACE inhibitor--The discovery and rise of captopril.. Pharmaceutical Journal. April 2009, 282 (7548): 455. 
  25. ^ 25.0 25.1 25.2 Li JJ. Chapter 1: History of Drug Discovery. Li JJ, Corey EJ (编). Drug Discovery: Practices, Processes, and Perspectives. John Wiley & Sons. April 2013. ISBN 9781118354469. 
  26. ^ Staff, Drug Discovery Online. Patent expiry looms: 18 blockbusters expose $37 billion to generic competition by 2005 互联网档案馆的存档，存档日期2016-05-12. Page accessed 2016-04-23
  27. ^ 27.0 27.1 Aqumeldi: Pending EC decision. European Medicines Agency. 2023-09-15 [2023-09-21].  Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
血管紧张素转换酶抑制剂
("-普利类")
血管紧张素II受体拮抗剂/
("-沙坦类")
肾素抑制剂/
("-克仑类")
描述
疾病
治疗
血管紧张素受体
组合：
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