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使用者:CHih-See Hsie/納扎羅夫環化反應

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納扎羅夫環化
命名根據 伊萬·納扎羅夫
反應類型 環化反應
標識
有機化學網站對應網頁 nazarov-cyclization
RSC序號 RXNO:0000209

納扎羅夫環化反應（Nazarov cyclization reaction, the，日常提及時常簡稱納扎羅夫環化）是一個有機化學反應，用以合成環戊烯酮及其衍生物。反應根據所用反應物和底物的不同，通常分為「經典納扎羅夫環化」「現代納扎羅夫環化」兩個變種。其由蘇聯化學家伊萬·納扎羅夫於1941年發現，當時化學家正研究烯丙基乙烯酮的重排反應。[1]

納扎羅夫環化反應圖示，Lewis Acid即路易斯酸。
納扎羅夫環化反應圖示，Lewis Acid即路易斯酸。

按最初描述，納扎羅夫環化的機理包括二烯基酮經過化學計量的路易斯酸或質子酸助催化劑而活化的過程。反應機理的決速步則含有中間體正離子的4π電子電環化關環反應，這一步形成環戊烯酮產物（詳見機理節）。反應得到開發之後，發明出了各種變體，底物可不用二烯基酮、助催化劑可不用路易斯酸，而在納扎羅夫環化反應名下各自命名，這些反應的情況表明其都遵從相似的反應路徑。

納扎羅夫環化反應獲得成功，是源於環戊烯酮衍生物功用之大、存在之廣。這類物質在許多天然產物（如茉莉酮、黃麴黴素、一類前列腺素等）之中是結構核心，在全合成中也是有用的中間產物。目前一些全合成中有利用此反應，也有一些有關綜述發表。[2][3][4][5][6][7]

反應機理

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經典納扎羅夫環化反應的機理首先由英國人查爾斯·肖皮（Charles Shoppee）通過實驗推明，其為分子內電環化反應，概述如下圖。酮受到酸催化劑活化之後，產生戊二烯正離子，接下來經過熱力學允許的4π電子順旋關環，如分子軌道對稱守恆原理所指示者。這一過程的產物是氧烯丙基正離子，隨後消去一個β-氫。此時生成的烯醇負離子經過互變異構得到目標的環戊烯酮產物。[8][9]

經典納扎羅夫環化經過路易斯酸活化的機理。注意反應之所以發生與α-位或β-位的取代基無關，α-位的取代基可以比圖中更複雜

如上述，有一些從這一模式發展出的變體為人所知，這些變體都算作納扎羅夫環化，最主要是因為其機理中都產生有戊二烯正離子，且隨後都經歷電環化關環生成氧烯丙基正離子。為使轉化能夠發生，反應物分子必須為s-反/s-反（s-trans/s-trans）構象，令烯基基團處在合適的位置上。分子體系出現所需構象的傾向對反應速率有顯著影響，其中α-取代的底物由於烯丙位張力的緣故，處於所需構象的量更大。若α-取代基是給電子基團，其與催化劑的配位效應可強制分子出現所需構象，也能增加反應速率，與前種情況相類。[2]

左：適合納扎羅夫環化發生的構象；右：路易斯酸在原為s-順構象的分子內螯合

與上文類似，β-取代基若探向環內，將嚴重妨礙s-反構象出現，而觀察表明在許多底物的反應中E/Z異構化在成環之前就會發生，無論先前構型如何，產物中兩個β-取代基都將是反式構型。由此納扎羅夫環化反應只是具有立體選擇性，是周環反應中少見的例子，電環化反應多數都是立體專一的。下圖例子使用三乙基矽烷將氧烯丙基正離子還原，故沒有下一步的消去（詳見受中止的環化節）。[2]

納扎羅夫環化的立體選擇性，通過還原劑中止反應得以表明

循著這一脈絡，夏威夷大學的馬爾庫斯·蒂烏斯對這類烯丙基乙烯基酮作了大量研究，結果表明直接去掉β-位上的氫原子除去了大量s-順構象帶來的立體張力，可使反應大大加速。[6]

連二烯基底物進行納扎羅夫環化，立體效應的影響減小

經典納扎羅夫環化

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雖然在納扎羅夫開始研究之前遵循上述機理的環化反應已有發現，但正是此人對烯丙基乙烯基酮重排反應的研究才標誌著上述方法的第一次重大實際檢驗。納扎羅夫正確地推理出反應中烯丙基烯烴發生原位異構化，在關環得到環戊烯酮產物之前形成二烯基酮。下圖所示反應包含炔基羥汞化的過程，由此產生所需的酮。[10]

早期對納扎羅夫環化的調研

對這一反應的研究在隨後數年中相對沉寂，直到1980年代中期數個利用納扎羅夫環化的合成公開發表。下圖為兩種合成路徑中的關鍵步驟，其中後者之所以產生二烯基酮，可能是經過了不常見的炔-烯異構化。[11][12]

Trichodiene的合成，使用經典納扎羅夫環化
Nor-Sterepolide的合成，使用經典納扎羅夫環化

不足

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經典的納扎羅夫環化反應受到幾處缺陷的制約，現代的變體則嘗試攻克之。下列前兩處不足並非僅受到機理影響，而受成環的障礙影響甚大；後三處則起於一些選擇性問題，同中間體的消去和質子化有關。[2]

  1. 一般來說反應需要強路易斯酸或質子酸（例如四氯化鈦、三氟化硼、甲磺酸等）。這些催化劑與一些脆弱的官能團不能共存，限制了底物的範圍。
  2. 雖然催化從機理上可行，但實際上為使反應引發，經常需要數倍於化學當量的底物，限制了反應的原子經濟性。
  3. 消去步驟無甚區域選擇性，如果有多處β-氫可供消去，則常會發現生成各種產物的混合。如此則一般需要艱苦的分離過程，從效率的立場而言尤其令人不快。
  4. 消去反應使得一個潛在的手性中心遭到破壞，削弱了反應可能的用處。
  5. 烯醇鹽的質子化有時沒有立體選擇性，使得產物可能形成差向異構體的混合物。
納扎羅夫環化反應的不足

現代變體

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上文提到的不足限制了正統形式下納扎羅夫反應的應用。然而，學術界一直有活躍的研究，試圖改進反應、補救缺陷。這類研究特別著眼於不多幾個關鍵的領域：將催化劑與助催化劑結合，使用更溫和的助催化劑引發反應，令官能團更能承受；指定消去步驟的區域選擇性；提升整體的立體選擇性。研究各有不同程度的成功。

此外，還有改進是著眼於改變反應的進程，或通過不常規的方式產生戊二烯正離子，或用種種方法使得氧烯丙基正離子「被截獲」。更進一步還有不對稱選擇的種種變體開發出來。圍繞這一主題的文獻總體數量巨大，不能一一考察，下面列出幾個重點案例。

矽導向的環化

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為提高納扎羅夫環化的選擇性，最早的嘗試是利用矽基超共軛效應，在消去步驟引導區域選擇性。對這一化學方法，最大的發展是伊利諾伊大學香檳分校的斯科特·丹馬克教授於1980年代中期作出的，使用化學計量的三氯化鐵催化反應。這類反應的產物是雙環分子，不同程度地傾向其中的順式異構體。[13]

矽導向的納扎羅夫環化

其後這種矽導向的環化用在了天然產物的合成中。如下圖，成環在苄氧基消去之前已經發生，這就使得新成的五元環，其立體化學的指向從矽烷進攻雙鍵的過程而來，與原來苄氧基的方向相反。[10]

Silphinene的合成，利用納扎羅夫環化

極化的納扎羅夫環化

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羅切斯特大學的阿里森·弗蘭提爾教授結合本反應許多實例中出現的取代基效應，發展了納扎羅夫環化反應一種「極化」的反應模式，其中電子給體和吸電子基團用於提升反應整體的選擇性。在底物中同時製備出有活性的乙烯基親核體和乙烯基親電體，使得反應可在三氟甲磺酸銅催化下活化，其消去反應步驟具有區域選擇性。此外，吸電子基團增強了α-氫的酸性，從而通過平衡過程，可以產生一對α位的差向異構體。[14]

極化的納扎羅夫環化

單獨使用給電子基或吸電子基也可以引發上述催化反應，但反應效果（產率、反應時間等）通常略差。

用其他方法生成陽離子

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從本反應延伸，任何戊二烯陽離子都可以發生納扎羅夫環化，不論其來源。這種反應所需的陽離子可以通過各種重排得到，對此已有大量例子發表。[2]其中一例，即烯丙位的二氯環丙烷在銀作用下發生陽離子開環。使用銀鹽可形成氯化銀沉澱，因此促進了底物中氯原子脫離。[15]

由二氯環丙烷重排所前導的納扎羅夫環化

在羅卡醯胺的全合成中，烯基烷氧丙二烯基的錫烷取代物經過環氧化，開環同樣產生了戊二烯陽離子。[16]

氧化前導的納扎羅夫環化

受到干擾的環化

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環化反應一旦發生，就形成氧烯丙基正離子。上文已經廣泛討論過，這一中間體其典型的反應歷程應當是消去之後緊隨烯醇互變異構。然而，這兩個步驟可以分別被親核試劑及親電試劑打斷。阿爾伯塔大學的弗雷德里克·韋斯特對捕捉氧烯丙基正離子的方法作出了大量發展，他的研究遍及這一領域。[17]氧烯丙基正離子可以用雜原子或者碳親核試劑加以捕捉，並可以同多種相聯的基團發生陽離子環加成反應。下圖示一種級聯反應，其中在連續的陽離子捕獲中，一步就形成了完全非對映選擇性的五元環核心。[18]

納扎羅夫環化反應的級聯反應

烯醇可用多種親電試劑捕捉，但事例不常見。一個案例中，納扎羅夫環化同麥可加成聯用，以銥為催化，引發烯醇與β-硝基苯乙烯的親核共軛加成。本反應是串聯反應，其中銥催化劑在兩處步驟中起到作用：在納扎羅夫環化中，作路易斯酸；下一步中，硝基苯乙烯的硝基基團先通過配體交換同銥原子絡合，取代下酯基的羰基氧原子，之後再從R基的反面進攻發生麥可加成。[19]

聯用納扎羅夫環化和麥可加成

對映選擇性的變體

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對映選擇性的納扎羅夫環化是整個反應家族期望發展出的增強手段。為達到這一目的，已開發出一些利用手性輔助基或手性催化劑的改進。非對映選擇的環化也有例子，其中先存的立體中心指引環化的方向。幾乎所有這些嘗試都以扭矩選擇性為基礎，即選定一個方向使得烯基「旋轉」，從而設定立體化學的圖式，如下圖。[2]

納扎羅夫環化反應的扭矩選擇性

矽導向的納扎羅夫環化可以展現以這種方式實現的誘導非對映異構選擇性。在下圖例子中，矽烷基團導引環化的方向，是通過不利的空間相互作用，防止較遠的那處烯基旋向其方向，從而實現目的。這樣，矽基團無蹤跡地扮演了輔助基的角色。（起始的反應物並非對映體純，但反應後對映體過剩率保持不變，說明輔助基引導了環化的方向。）[2]

Silicon as a chiral auxiliary for the Nazarov cyclization

Tius's allenyl substrates can exhibit axial to tetrahedral chirality transfer if enantiopure allenes are used. The example below generates a chiral diosphenpol in 64% yield and 95% enantiomeric excess.[2]

Axial to tetrahedral chirality transfer in the Nazarov cyclization of allenyl vinyl ketones

Tius has additionally developed a camphor-based auxiliary for achiral allenes that was employed in the first asymmetric synthesis of roseophilin. The key step employs an unusual mixture of hexafluoro-2-propanol and trifluoroethanol as solvent.[2][20]

Synthesis of roseophilin using asymmetric Nazarov cyclization

The first chiral Lewis acid promoted asymmetric Nazarov cyclization was reported by Varinder Aggarwal and utilized copper (II) bisoxazoline ligand complexes with up to 98% ee. The enantiomeric excess was unaffected by use of 50 mol% of the copper complex but the yield was significantly decreased.[2]

Lewis-acid mediated asymmetric Nazarov cyclization
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Extensions of the Nazarov cyclization are generally also subsumed under the same name. For example, an α-β, γ-δ unsaturated ketone can undergo a similar cationic conrotatory cyclization that is typically referred to as an iso-Nazarov cyclization reaction.[21] Other such extensions have been given similar names, including homo-Nazarov cyclizations and vinylogous Nazarov cyclizations.[22][23]

Retro-Nazarov reaction

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Because they overstabilize the pentadienyl cation, β-electron donating substituents often severely impede Nazarov cyclization. Building from this, several electrocyclic ring openings of β-alkoxy cyclopentanes have been reported. These are typically referred to as retro-Nazarov cyclization reactions.[2]

Retro-Nazarov reaction

Imino-Nazarov reaction

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Nitrogen analogues of the Nazarov cyclization reaction (known as imino-Nazarov cyclization reactions) have few instances; there is one example of a generalized imino-Nazarov cyclization reported (shown below),[24] and several iso-imino-Nazarov reactions in the literature.[25][26] Even these tend to suffer from poor stereoselectivity, poor yields, or narrow scope. The difficulty stems from the relative over-stabilization of the pentadienyl cation by electron donation, impeding cyclization.[27]

Imino-Nazarov cyclization

See also

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References

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