尼洛替尼
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| 臨床資料 | |
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| 核准狀況 | |
| 给药途径 | Oral |
| ATC碼 | |
| 法律規範狀態 | |
| 法律規範 |
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| 藥物動力學數據 | |
| 生物利用度 | 30% |
| 血漿蛋白結合率 | 98% |
| 药物代谢 | 胆 |
| 生物半衰期 | 17 h |
| 排泄途徑 | 胆道 |
| 识别信息 | |
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| CAS号 | 641571-10-0（(base)）  |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.166.395 |
| 化学信息 | |
| 化学式 | C28H22F3N7O |
| 摩尔质量 | 529.5245 g/mol |
| 3D模型（JSmol） | |
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尼洛替尼（英語：Nilotinib），是由瑞士諾華公司研製銷售[1]，治療慢性骨髓性白血病的第二代/新一代標靶藥物[2]。在一项I型临床试验中，尼洛替尼被发现，其也因其临床编号称之为AMN107。该药药效安全，并对治疗慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病患者服用伊马替尼（英語：imatinib）而产生的抗药性有很好的疗效。[3]在一项研究调查中，92%的患者（已经出现抗药性或药效迟钝性）通过五个月的疗程而获得了正常的白细胞总量标准[4]。是一种酪氨酸激酶抑制剂，其含量主要抑制BCR-ABL[5]、KIT、LCK、EPHA3、EPHA8、DDR1、DDR2、PDGFRB、MAPK11、ZAK激酶等。2007年，該藥已被美國FDA批准用於治療慢性骨髓性白血病。及後於2009年, 被歐盟EMA批准治療慢性骨髓性白血病。於2011年，於香港得到批准發售[2]。2022年10月，諾華與藥品專利池達成協議，授權生產尼洛替尼的仿製藥供應予中低收入國家使用[6]。
使用
[编辑]此藥已在美国和欧盟注册为达希纳（英語：Tasigna），其主要用於針對治療慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病的一線口服標靶治療藥物。
此藥物分為150毫克及200毫克。
需每天服藥兩次，每次服藥須相隔12小時。 例如第一劑藥於早上十時服用,第二劑藥應在晚上十時服用。
需留意,用膳前兩小時之內及用膳後一小時內皆不宜服藥。接受尼洛替尼治療療程間，切勿進食西柚或飲用西柚汁。
醫療用途
[编辑]尼洛替尼是用於治療慢性骨髓性白血病/慢性髓細胞性白血病(CML)的一線口服標靶治療藥物。
治療
[编辑]治療方案的演進: 1990年代或以前，使用化療干擾素及骨髓移植；21世紀，加入標靶治療藥物（酪氨酸激酶抑制劑 Tyrosine-Kinase Inhibitor, TKI）；
最新《2013 歐洲白血病網絡(ELN)治療指引》指出[7]：
- 治療方案3個月, BCR-ABL 病變基因數量 ≤10% (MR1)
- 治療方案6個月, BCR-ABL 病變基因數量 <1% (MR2)
- 治療方案12個月, BCR-ABL 病變基因數量 ≤0.1% (MR3)
- BCR-ABL 病變基因數量 ≤0.0032% (即MR 4.5)為深層分子反應,基因達無法檢測（undetectable）
臨床數據顯示,達MR4.5的患者,可使病情不會再惡化。
臨床實驗結果
[编辑]ENESTnd研究指出新一代尼洛替尼與舊一代伊馬替尼相比[8]:
- 於三個月時達致BCR/ABL病變基因的≤10% ,接受尼洛替尼的病人有91%達標, 而接受伊馬替尼的病人有67%達標
- 於12個月時達致BCR/ABL病變基因的≤0.1% , 接受尼洛替尼的病人有44%達標, 而接受伊馬替尼的病人有22%達標
- 於60個月時達致BCR/ABL病變基因的≤0.0032% (即MR 4.5水平)的百分比 , 接受尼洛替尼的病人有54%達標, 而接受伊馬替尼的病人有31%達標
研究指出, 新一代尼洛替尼與舊一代伊馬替尼相比, 有更佳的醫療效果。
其他有關尼洛替尼一線治療的研究有ENEST1st，其顯示尼洛替尼能令病人迅速達成深度反應，12個月時累計21%病人獲得MR4.5，24個月時更達到39%，幾乎翻倍[9]。更多研究有關二線尼洛替尼的有效性和安全性。ENESTcmr比較伊馬替尼服用2年後轉用尼洛替尼和繼續伊馬替尼的效果，結果顯示尼洛替尼達到MR4.5的中位時間是24個月，而伊馬替尼甚至在48個月時也未達到[10]。2101研究顯示，二線轉用尼洛替尼可令病人達到最佳治療反應[11]；4年總體估計生存率達78%[12]。ENRICH研究顯示因低級數慢性不良事件而由伊馬替尼轉用尼洛替尼的病人，其中一半獲得了MR4.5，並且生活質素獲得了整體改善[13]。
TKI 治療獲得深度分子學反應持續超過2年的CML患者部分能夠獲得長期的無治療緩解（treatment free remission, TFR），即功能性治癒。最新的ENESTfreedom研究證實了這個觀點[14]。
- 尼洛替尼停藥96周後，48.9% (93/190)的病人仍處於TFR階段並維持MMR，還有88個病人維持MR4.5
- 46.3%(88/190)病人由於失去MMR而重啟尼洛替尼治療，經過中位數為7周的治療後，98.9%(87/88)的病人重新獲得MMR
- 與肌肉骨骼痛相關的不良事件的頻度於TFR的首48周內,與鞏固期比較(17%)出現上升（34%）,隨後在第二個48周內出現下降(9.0%)
- ENESTop研究則顯示，163名伊馬替尼治療失敗後接受二線尼洛替尼治療的病人，77.3% (126/163)達到了TFR的標準，58%與53%的病人分別在48周與96周時仍維持 TFR[15]。
参考文献
[编辑]- ^ 重磅 诺华3个产品及新适应症纳入国家医保谈判药品目录，6个目录内产品原有适应症成功续约. 诺华中国. [2023-01-12].
- ^ 2.0 2.1 口服標靶藥物病人須知尼洛替尼Nilotinib. 醫院管理局. [2023-01-12]. （原始内容存档于2023-01-12）.
- ^ Kantarjian H; et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006, 354 (24): 2542–51. PMID 16775235. doi:10.1056/NEJMoa055104.
- ^ Patients with treatment-resistant leukemia achieve high responses to Tasigna (nilotinib) in first published clinical trial results. MediaReleases (Novartis). 2006-06-14 [2009-08-04]. （原始内容存档于2011-07-09）.
- ^ Weisberg E, Manley P, Mestan J, Cowan-Jacob S, Ray A, Griffin JD. AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL. Br. J. Cancer. June 2006, 94 (12): 1765–9. PMC 2361347
. PMID 16721371. doi:10.1038/sj.bjc.6603170.
- ^ Novartis seals deal to license high-priced cancer drug. swissinfo.ch. 2022-10-22 [2023-01-12]. （原始内容存档于2023-01-25）.
- ^ Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013; 122(6): 872-84.
- ^ Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016; 30(5): 1044–1054.
- ^ Hochhaus A, et al.Frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the European ENEST1st study. Leukemia. 2016; 30(1): 57-64.
- ^ Hughes TP, et al. Sustained deep molecular responses in patients switched to nilotinib due to persistent BCR-ABL1 on imatinib: final ENESTcmr randomized trial results. Leukemia. 2017; 31: 2529–31.
- ^ Kantarjian HM, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood. 2011;117:1141-45.
- ^ Giles FJ, et al. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 2013;27(1):107-112.
- ^ Cortes J, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. Evaluating the impact of a switch to nilotinib on imatinib-related chronic low-grade adverse events in patients with CML-CP: the ENRICH study. 2016; 16(5): 286-296.
- ^ Ross DM, et al. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study. J Cancer Res Clin Oncol. 2018 Feb 22. [Epub ahead of print].
- ^ Mahon FX, et al.Treatment-Free Remission After Second-Line Nilotinib Treatment in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Single-Group, Phase 2, Open-Label Study. Ann Intern Med. 2018 Feb 20. [Epub ahead of print]
參見
[编辑]- Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂（Bcr-Abl tyrosine-kinase inhibitor、Bcr-Abl TKI)）
- 酪氨酸激酶抑制劑
- ABL激酶結構域（ABL (gene)）
外部連結
[编辑]- New drug information/Abbreviated Scientific Narrative
- Highlights of Prescription information Nilotinib (August 2007) Novartis Pharmaceuticals Corporation (USA)
- Summary of Product Characteristics Nilotinib (November 2007) Novartis AG (Europe)