阿贝西利
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| 临床资料 | |
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| 读音 | /ʌˌbɛməˈsaɪklɪb/ u-BEM-ə-SY-klib |
| 商品名 | 捷癌宁（Verzenio）、Verzenios、Ramiven、Zenlistik |
| 其他名称 | LY2835219 |
| AHFS/Drugs.com | 消费者药物信息 |
| 核准状况 | |
| 给药途径 | 口服药锭 |
| ATC码 | |
| 法律规范状态 | |
| 法律规范 |
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| 药物动力学数据 | |
| 生物利用度 | 45% |
| 血浆蛋白结合率 | 96.3% |
| 生物半衰期 | 18.3 hrs |
| 排泄途径 | 81% 经由粪便， 3% 经由尿液 |
| 识别信息 | |
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| CAS号 | 1231929-97-7 |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| PDB配体ID | |
| CompTox Dashboard (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.233.787 |
| 化学信息 | |
| 化学式 | C27H32F2N8 |
| 摩尔质量 | 506.61 g·mol−1 |
| 3D模型（JSmol） | |
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阿贝西利（INN：abemaciclib）是一种用于治疗晚期或转移性激素受体阳性乳癌的药物[1][2]。为礼来公司（Eli Lily）研发的一种CDK4和CDK6选择性抑制剂[3]。
2015年10月，美国食品和药物管理局（FDA）以突破创新治疗的名义核准该药物[4]。2017年9月28日，它被 FDA 批准在美国用于治疗某些乳癌病人[5]。
适应症
[编辑]2017 年 9 月，此药物在美国被批准用于“雌激素受体 (HR) 阳性、人类上皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性的晚期乳癌病人，或是接受过针对激素的治疗后仍病情恶化的转移乳癌病人。
对乳癌病人的研究，比较以fulvestrant加上安慰剂，以及使用fulvestrant并用abemaciclib的治疗，并用abemaciclib的病人无恶化存活期平均为16.4个月，安慰剂组为9.3个月。
副作用
[编辑]在研究中， 发生率在20%以上的副作用有腹泻、恶心和呕吐、白血球低下（低白血球计数），包括嗜中性白血球低下、贫血、血小板低下、胃痛、感染、疲劳、食欲下降和头痛。[6][7]
药物交互作用
[编辑]由于 abemaciclib 主要由肝脏酵素CYP3A4代谢，因此抑制CYP3A4的药物（如酮康唑）可能会增加其血浆浓度。反之，CYP3A4 的诱导剂会降低 abemaciclib 的血浆浓度，如利福平。[7]
药理学
[编辑]作用机制
[编辑]与同类药物palbociclib和瑞博西利（ribociclib）一样，abemaciclib 抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和细胞周期蛋白依赖性激酶 6 (CDK6)。[7]这些酶负责磷酸化，可使视网膜母细胞瘤蛋白失活（该蛋白作用于细胞周期从 G1期进展到 S期）。[8]阻断该路径可防止细胞进入 S 期，从而诱导细胞凋亡。[7]使用癌细胞进行体外研究，发现 abemaciclib 诱导非细胞凋亡性的细胞死亡，特征是形成了源自溶酶体的细胞质液泡。此结果显示除了抑制细胞周期蛋白依赖性激酶外，可能还有其他作用机制。[9]
药物动力学
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口服后，绝对生物利用度为 45%。平均 8 小时后达到最高血浆浓度（范围：4.1-24.0 小时）。在循环中，96.3% 的 abemaciclib 与血浆蛋白结合。本药物主要通过肝脏的酵素 CYP3A4 代谢为N-去乙基 abemaciclib (M2)，另有较小部分代谢成羟基衍生物 (M18、M20) 和另一种氧化代谢物 (M1)。这些代谢物具有与原药物相似的高血浆蛋白结合率。[7]
Abemaciclib 主要通过粪便排泄 (81%)，少量通过尿液排泄 (3%)。其排除半衰期平均为 18.3 小时。[7]
临床试验
[编辑]治疗乳癌的研究，于 2014 年 5 月和 12 月宣布了成功的 I 期[10]和 II 期[11]试验结果。
截至2016年初，abemaciclib进行了三个第三期临床试验。
- MONARCH 2：研究并用abemaciclib与fulvestrant治疗女性乳癌病人，2017 年 3 月，礼来宣布在雌激素受体阳性与和HER2阴性晚期或转移性乳癌，并用组与使用fulvestrant加上安慰剂的对照组相比，无恶化存活期较优。[12]由此，2017 年 9 月 FDA 批准使用。[13]
- MONARCH 3 研究[14]。
化学
[编辑]可利用铃木反应以四步骤合成，下一步是Buchwald-Hartwig 胺化，最后一步是使用刘卡特反应的还原胺化。[15]
参考
[编辑]- ^ 葛睿,王碧芸,江泽飞,等. 乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(12)：1296-1304.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220825-00578
- ^ 邵彬,李俏,沈松杰,等.阿贝西利全程管理临床实践[J].癌症进展, 2023, 21(2):184-190.
- ^ Lu J. Palbociclib: a first-in-class CDK4/CDK6 inhibitor for the treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer. Journal of Hematology & Oncology. August 2015, 8 (1): 98. PMC 4534142
. PMID 26264704. doi:10.1186/s13045-015-0194-5.
- ^ Digiulio, Sarah. FDA's Breakthrough Therapy Designation to Abemaciclib for Breast Cancer. Oncology Times (LWW Journals). 8 October 2015 [30 March 2016]. （原始内容存档于2021-06-04）.
- ^ FDA approves new treatment for certain advanced or metastatic breast cancers (新闻稿). Food and Drug Administration. 28 September 2017 [2023-02-03]. （原始内容存档于2019-04-23）.
- ^ Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
- ^ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 Highlights of Prescribing Information for Verzenio (PDF). September 2017 [2021-09-05]. （原始内容存档 (PDF)于2021-09-05）.
- ^ The retinoblastoma gene product regulates progression through the G1 phase of the cell cycle. Cell. October 1991, 67 (2): 293–302. PMID 1655277. doi:10.1016/0092-8674(91)90181-w.
- ^ Abemaciclib induces atypical cell death in cancer cells characterized by formation of cytoplasmic vacuoles derived from lysosomes.. Cancer Sci. Jun 2020, 111 (6): 2132–2145. PMC 7293084 . PMID 32304130. doi:10.1111/cas.14419.
- ^ LY2835219 Shows Strong Single-Agent Activity in Preliminary Study in Metastatic Breast Cancer. [2021-09-05]. （原始内容存档于2015-09-18）.
- ^ Clinical Activity of Abemaciclib (LY2835219), a Cell Cycle Inhibitor Selective for CDK4 and CDK6, in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma. [2021-09-05]. （原始内容存档于2021-06-03）.
- ^ Lilly Announces Phase 3 MONARCH 2 Breast Cancer Study of Abemaciclib Met Primary Endpoint of Progression-Free Survival, Eli Lilly, 20 March 2017. [2021-09-05]. （原始内容存档于2017-12-01）.
- ^ Abemaciclib Receives FDA Approval for Certain Metastatic Breast Cancers. Sept 2017. [2021-09-05]. （原始内容存档于2018-12-19）.
- ^ A Study of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors Plus Abemaciclib (LY2835219) in Postmenopausal Women With Breast Cancer (MONARCH 3). [2021-09-05]. （原始内容存档于2021-06-04）.
- ^ A synthesis of abemaciclib utilizing a Leuckart–Wallach reaction. Tetrahedron Letters. February 2015, 56 (7): 949–951. doi:10.1016/j.tetlet.2014.12.082.
